近年来，免疫查抄点克制剂 （ICIs） 已成为医治微卫星高度不宁静 （MSI-H） 或错配修 复缺陷 （dMMR） 结直肠癌的主要权谋，为晚期患者带来了新的盼望。然而，大大 批变化性结直肠癌患者◁是微卫星宁静性 ■（MSS） 或高效错配修复 （○pMM ○R） 类型，尊龙凯时所以无法从=这…种医治○中□获益。 “病毒拟态”机制是指模仿◁病毒 传★染的细胞流○程，通过激活机体的抗病毒自然 免疫反映，尊龙凯时以巩固抗肿瘤才气。这一机制平常涉及肿瘤细胞内 …○源性的双链RNA （dsRNA） 及其感觉 器。感觉器=识别特殊的 dsR NA信号后，诱导滋扰素 （ IF ★N） ○反映，从而推动抗肿瘤免疫，提拔ICI医治效益。 “病毒拟态”机制的运转依赖于细胞○质 中的 形=式 识■别受体 △ （PRR）△= ，如RIG -I样受体 （RLR ） ，这些 受体正在 检测双链RNA （dsRNA ） ★时阐发环节效率。RL Rs识别 dsRNA后可敏捷触发○强 效滋扰素反映，不只巩固T细胞的浸润，还提拔◁ 了= ■ICI医治的告★△ 捷率。所以，坚持宁静的肿瘤细胞内源性dsRNA程…度可以成为癌症特异性医治△的靶点，以有用激 活滋○扰素反映并进步肿瘤细胞的免疫原性。 癌基因K△RAS的激活性突变正在越过40%的结直肠癌中展示，是推动肿瘤免疫遁逸的环节要素结直肠癌基因■结直肠癌基因。正在之前揭橥于Can cer Cell杂志的研商 （Cancer Cel…l。 2019 Apr■ 15；35(4)！559-572。e7） 中，廖雯婷团队诈骗变化=◁ 性结 直肠癌转基因小鼠模子 （iKAP）◁ 揭示了KRAS突变通过克制结直肠癌细胞的滋扰素 （IF○N） 反映来诱导免○疫克▽制微 境况，从而导致免疫查抄点耐药。正在该研商的延续性就 业○中，团队一 连诈骗iKAP模子深化研究了KRA□S克制IFN反映的机制。iKAP模子中具有可诱导的Kras^G12D突变，并通过强 力霉素 （ Dox） 达成对△Apc和Tr p53基因的要求性失活。 研商职员采用众种经 典双链RNA （ dsRNA○） 检测手段，征求J2-免疫荧光染色、J2- 免疫共浸 淀勾结dsRNA○免疫印▽迹、J2抗体免疫=共 浸淀勾结□dsR★NA RT-PCR，以及dsRNA提取勾结RT-PCR结直肠癌○基因，发掘KRAS突变明显低浸告终直肠癌细胞内源性dsRNA的丰采，而克制KRAS突变活性则明 显推广了细胞内dsRNA的程度尊龙凯时。这些dsRNA重要出处于基因组的转座元件 （TE） 、内源性逆…转录病毒 （E RV s） 以及线粒体基因。进一步研商证明尊龙凯时，KRA S突变并■不影响 ○这些基◁因○序○列=的 转录，而是通过低浸转录后症结中dsRNA的半衰期来达成低浸dsRNA丰采的。细胞内dsRNA可被RNA诱导的默默复合体 （RNA-Induc ed Silencing Comp lex，本文中，研商职员发掘○KRAS突…变 不更动RISC 环节组分DICER和AGO2的外达；敲除 AGO2能明显上调KRAS突 变细胞中dsRNA总量，提示KRAS突变可以通 过巩固RISC介导的dsRNA降解来低浸肿瘤细胞内的dsRNA程度。 其余，研商职员还△发掘KRAS突变的结△直肠癌细胞对dsRNA的△相应才气大大低浸。这种才气的削弱意味着这些□细胞无法有用启动抗病 毒免疫反映，其结果是滋扰素刺激基因 （I◁SG■s） 的外达及MHC-I分子的抗原提呈效用受到克制尊龙凯时。通过运用□合成的dsRNA好似物poly (I！C)实行实行，研商职员视察到，正在 KR★○AS○野★生型细胞中，poly (I！C)可以明显▽提拔IFN反映和 MH★C-I分子的抗原 ★○提呈效用。然而，正在★KRAS^G12D突变型结直肠癌细胞中，这些反映被弱小。当RIG-I样受体 （RLRs） 如RIG-I和MDA5识别并勾结胞内病毒RNA后，这些受体的 信号被传□达到 MAVS，导致MA V○S正在线粒体膜上产生聚合。正在KRAS野生型细胞。尊龙凯时人生就博结直肠癌基因尊龙凯时。
